Facteur environnemental – Juin 2022 : Documents extra-muros du mois

Une nouvelle approche ouvre la voie à des études à grande échelle sur l’intégrité du génome

Des chercheurs financés par le NIEHS ont développé une approche à haut débit, appelée séquençage de mutation d’une seule molécule (SMM-seq), pour caractériser les mutations ponctuelles dans les cellules normales. Les mutations ponctuelles se produisent lorsqu’un seul élément constitutif de l’ADN et son complément sont ajoutés, supprimés ou modifiés pendant la réplication. Liées à diverses maladies, dont le cancer, les mutations ponctuelles ont été difficiles à étudier car elles peuvent être uniques pour chaque cellule et se produire à de faibles fréquences.

SMM-seq comprend un protocole de préparation de bibliothèque en deux étapes. Tout d’abord, un processus d’amplification crée de longues molécules d’ADN simple brin qui contiennent plusieurs copies de chaque fragment d’ADN liées ensemble. Ces copies sont des répliques indépendantes du fragment d’ADN d’origine, ce qui réduit le risque de propagation des erreurs. Ensuite, les longs ADN simple brin sont individuellement amplifiés et convertis en une bibliothèque de séquençage.

Au cours de cette étape, l’équipe a introduit des identifiants moléculaires uniques à chaque extrémité de l’ADN. Ces identifiants ont permis à l’équipe de reconnaître les correspondances avec le fragment d’ADN d’origine, de filtrer les mutations héritées et d’identifier de nouvelles mutations lors de la comparaison des résultats avec une seule base de données de polymorphismes nucléotidiques. Ils ont effectué des tests de preuve de principe pour détecter à la fois les mutations liées à l’âge et celles qui suivent une exposition à faible dose à un composé connu pour provoquer des mutations.

Selon les auteurs, SMM-seq peut détecter les mutations ponctuelles induites et naturellement acquises dans les cellules et les tissus normaux avec une grande précision tout en étant nettement plus rentable que les méthodes traditionnelles. Associée à leur test de recherche de variantes structurelles, cette méthode est bien adaptée pour évaluer de manière exhaustive l’intégrité du génome dans des études humaines à grande échelle, selon les chercheurs.

Citation: Maslov AY, Makhortov S, Sun S, Heid J, Dong X, Lee M, Vijg J. 2022. Détection quantitative à molécule unique de mutations somatiques à faible abondance par séquençage à haut débit. Sci Adv 8(14):eabm3259.

Tirer parti de l’apprentissage en profondeur pour prédire l’âge abdominal et prévenir les maladies

Des chercheurs financés par le NIEHS ont développé une nouvelle approche pour tirer parti de l’apprentissage automatique afin de prédire l’âge biologique de l’abdomen à partir d’images par résonance magnétique (IRM) du foie et du pancréas. Contrairement à l’âge chronologique, l’âge biologique peut être modifié par les habitudes de vie et notre environnement. En prédisant l’âge abdominal et en identifiant les facteurs de risque de vieillissement accéléré, l’équipe espérait révéler des indices pour retarder l’apparition de maladies liées à l’âge, telles que la stéatose hépatique et le diabète de type 2.

L’équipe a construit un prédicteur de l’âge abdominal en entraînant une méthode d’apprentissage automatique sophistiquée sur 45 552 IRM du foie et 36 784 IRM du pancréas collectées auprès de participants à la UK Biobank âgés de 37 à 82 ans. Ensuite, ils ont cherché à savoir si certains gènes, variants génétiques, biomarqueurs, maladies ou variables environnementales et socio-économiques étaient associés à un vieillissement abdominal accéléré.

L’équipe a rapporté que l’âge abdominal est un trait complexe impliquant la génétique, les attributs cliniques, la maladie et les facteurs environnementaux et socio-économiques. Par exemple, les prédictions étaient fondées sur des caractéristiques anatomiques du foie et du pancréas ainsi que sur leurs organes et tissus environnants. Ils ont également identifié que le gène EFEMP1, des marqueurs liés à une mauvaise fonction hépatique et métabolique, et un mauvais état de santé général étaient associés à un vieillissement abdominal accru, tout comme le comportement sédentaire, l’alimentation et le tabagisme. L’inverse était vrai pour le statut socio-économique supérieur.

Selon les auteurs, leur approche peut être utilisée pour évaluer le vieillissement abdominal ou l’efficacité des thérapies rajeunissantes. Ils ont suggéré que les gènes qu’ils ont identifiés pourraient indiquer de nouvelles cibles génétiques thérapeutiques et de nouveaux instruments pour étudier la causalité.

Citation: Le Goallec A, Diai S, Collin S, Prost JB, Vincent T, Patel CJ. 2022. Utilisation de l’apprentissage en profondeur pour prédire l’âge abdominal à partir d’images de résonance magnétique du foie et du pancréas. Nat Commun 13(1):1979.

Un nouveau capteur génétique trace le stress génotoxique environnemental associé à la maladie de Parkinson

Des chercheurs financés par le NIEHS ont conçu un capteur génétique, appelé PRISM, pour détecter la réponse aux dommages de l’ADN dans les cellules cérébrales et visualiser la neurodégénérescence liée à la maladie de Parkinson (MP).

La voie de réponse aux dommages à l’ADN permet aux cellules cérébrales de détecter et de réparer les dommages de l’ADN, mais un stress génotoxique persistant sur les cellules cérébrales déclenche une suractivation de la voie, entraînant un vieillissement cellulaire prématuré et la mort cellulaire associée à la neurodégénérescence.

Le capteur exploite les propriétés d’un virus souvent utilisé en thérapie génique. Les cellules hôtes luttent contre le capteur génétique viral en utilisant des voies de réponse aux dommages de l’ADN, permettant à l’équipe de retracer le sort des neurones exposés au stress génotoxique. Il utilise également un marqueur génétique avec des taux de mutation élevés comme indicateur d’instabilité génétique, permettant aux chercheurs d’explorer la réparation des dommages à l’ADN dans les cellules.

L’équipe a testé l’efficacité et la sensibilité du capteur pour détecter la toxicité génétique chez des souris traitées avec du paraquat, un herbicide associé à un risque de MP ; des souris modifiées pour surexprimer une protéine connue pour être impliquée dans l’apparition et la progression de la MP ; et le cerveau des patients atteints de MP.

L’exposition au paraquat a augmenté la toxicité génétique des neurones. Les neurones impliqués dans la transmission de la dopamine dans le cerveau étaient les plus touchés chez les cellules, les souris et les patients atteints de MP. La perte de dopamine est une caractéristique de la MP. Les neurones ont subi des changements structurels et cellulaires subtils qui peuvent augmenter leur vulnérabilité et affecter leur fonction avant la mort cellulaire.

Selon les chercheurs, PRISM a marqué avec succès le stress génétique dans les neurones et pourrait offrir un outil utile pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents par lesquels les facteurs environnementaux conduisent à la neurodégénérescence et explorer de nouvelles thérapies.

Citation: El-Saadi MW, Tian X, Grames M, Ren M, Keys K, Li H, Knott E, Yin H, Huang S, Lu XH. 2022. Traçage du stress génotoxique cérébral dans la maladie de Parkinson avec un nouveau capteur génétique unicellulaire. Sci Adv 8(15):eabd1700.

L’exposition prénatale à des mélanges chimiques aggrave la mémoire de travail chez les adolescents

L’exposition prénatale à des mélanges chimiques aggrave la mémoire de travail chez les adolescents, selon des chercheurs financés par le NIEHS. La mémoire de travail est la capacité de garder des informations dans son esprit et de les manipuler mentalement. Bien que l’exposition prénatale à des produits chimiques individuels puisse affecter négativement la mémoire de travail chez les enfants, peu d’études ont exploré l’association de la co-exposition à plusieurs produits chimiques avec ce résultat à l’adolescence, une période où la mémoire de travail se développe considérablement.

Les chercheurs ont évalué l’exposition prénatale à des produits chimiques individuels et leur mélange par rapport à la mémoire de travail chez 373 adolescents vivant à proximité d’un site Superfund à New Bedford, Massachusetts. Plus précisément, ils ont comparé le dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE), l’hexachlorobenzène (HCB) et 51 biphényles polychlorés mesurés dans le sérum de cordon, et le plomb et le manganèse mesurés dans le sang de cordon avec la mémoire de travail verbale et symbolique. Leur analyse statistique a également recherché des différences entre les hommes et les femmes et entre les groupes ayant un désavantage social plus ou moins élevé.

L’équipe a constaté une moins bonne mémoire de travail verbale chez les adolescents les plus exposés au manganèse et au mélange chimique. Il n’y avait pas de différences significatives entre les hommes et les femmes, mais un désavantage social plus important pendant le développement prénatal combiné à une exposition plus élevée au HCB et au DDE a aggravé les scores de mémoire de travail.

Étant donné que la mémoire de travail subit un développement considérable pendant l’adolescence et que des déficiences peuvent être associées à des troubles psychiatriques et comportementaux, d’autres recherches devraient examiner l’effet des expositions environnementales sur la mémoire de travail dans ce groupe d’âge, ainsi que les facteurs de stress sociaux et économiques qui peuvent altérer la susceptibilité, selon à l’équipe.

Citation: Oppenheimer AV, Bellinger DC, Coull BA, Weisskopf MG, Korrick SA. 2022. Exposition prénatale aux mélanges chimiques et mémoire de travail chez les adolescents. Environ Res 205:112436.

(Adeline Lopez est rédactrice scientifique pour MDB Inc., un sous-traitant de la NIEHS Division of Extramural Research and Training.)

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