Des chercheurs révèlent un facteur important derrière la résistance au traitement du cancer et un moyen de le contrer

Pourquoi tous les patients atteints de cancer ne répondent-ils pas à l’immunothérapie ? C’est la question à laquelle cherche à répondre le chercheur Daniel Peeper. Son groupe de recherche tente d’identifier les gènes qui jouent un rôle dans la résistance à l’immunothérapie. Dans la publication de couverture d’aujourd’hui dans Cellule Rapports Médecineils décrivent un facteur important à l’origine de cette résistance thérapeutique et un moyen potentiel de la contrer.

L’immunothérapie supprime les freins du système immunitaire de l’organisme, pour ainsi dire, et le déclenche pour détruire les cellules tumorales. Les résultats peuvent être assez spectaculaires, même chez les patients atteints de tumeurs agressives.”


Daniel Peeper, chef de groupe, Institut néerlandais du cancer

Malheureusement, de nombreuses tumeurs ne répondent pas bien à l’immunothérapie. Pourquoi donc? Et peut-on contourner ce problème ?

Cause de la résistance au traitement

“Parce que les immunothérapies fonctionnent incroyablement bien pour certains patients, nous et nos collègues chercheurs du monde entier cherchons des moyens de rendre ces traitements plus largement applicables et efficaces.” La résistance du cancer à l’immunothérapie se manifeste de diverses manières. “Certains patients ne répondent pas bien au traitement dès le début. Chez d’autres, le traitement semble efficace au début, pour perdre son effet avec le temps.”

La cause de la résistance peut être trouvée dans l’absence ou la faible activité de cellules immunitaires importantes qui peuvent détruire les cellules cancéreuses : les lymphocytes T. Certaines tumeurs ne semblent pas contenir de cellules T, tandis que d’autres contiennent des cellules T qui affichent peu d’activité. Ce dernier problème peut être causé par ce que nous appelons points de contrôle dans les lymphocytes T, qui peuvent être efficacement neutralisés par les inhibiteurs correspondants. Cependant, certaines tumeurs ont également mené leur propre combat, les rendant insensibles aux lymphocytes T. “Et nous avons maintenant découvert un mécanisme derrière cela”, déclare Peeper.

Problème persistant

La résistance thérapeutique est un phénomène courant dans le traitement du cancer. “C’est quelque chose que nous connaissons depuis très longtemps, malheureusement. Avec la chimiothérapie, par exemple, mais aussi avec des médicaments de précision ciblant les cellules tumorales. La tumeur a tendance à très bien réagir au début et à rétrécir, mais reprend souvent sa croissance plus tard.” “

Parce que la résistance au traitement est un problème si persistant en oncologie, Peeper s’attendait à ce que l’immunothérapie ne fasse pas exception. “C’était il y a une dizaine d’années, lorsque les premières études portant sur l’immunothérapie ont été publiées, montrant des résultats prometteurs”, se souvient-il. L’immunothérapie allait clairement changer la donne. Il a néanmoins anticipé de nombreux problèmes avec la résistance à la thérapie sur toute la ligne et a décidé de recentrer son laboratoire pour enquêter sur ce problème.

Radar d’immunologie

Nous avons déjà une bonne compréhension de la façon dont notre système immunitaire nous protège contre le cancer. Toutes les cellules de notre corps montrent constamment à notre système immunitaire qu’elles sont en bonne santé. Les lymphocytes T sont comme des radars dans ce processus : s’ils détectent des fragments de protéines anormaux (antigènes) à la surface de la cellule, ils détruisent la cellule. Ces antigènes indiquent que la cellule particulière a été infectée par des bactéries ou des virus, ou que la cellule s’est transformée en cellule cancéreuse. Mais cet ingénieux système de détection ne fonctionne pas toujours parfaitement. Une raison possible est que les cellules tumorales ne présentent plus les antigènes à leur surface. Le système immunitaire a développé un moyen de contourner cela : les cellules tueuses naturelles (cellules NK) peuvent détruire ces cellules tumorales négligentes, tant qu’elles reçoivent les signaux appropriés.

Dépistages génétiques

Certaines cellules tumorales parviennent également à contourner ce radar immunitaire de secours, ce qui leur permet de se multiplier. Trois chercheurs postdoctoraux du groupe Peepers, Zhengkui Zhang, Xiangjun Kong et Maarten Ligtenberg ont utilisé des écrans fonctionnels à l’échelle du génome pour découvrir pourquoi les cellules tumorales parviennent parfois à résister à la destruction par les cellules T et les cellules NK. “Il s’agit d’une technique puissante et avancée avec laquelle nous pouvons déterminer efficacement lesquels de nos 25 000 gènes jouent un rôle dans ce processus.”

Famille de gènes

Les chercheurs ont cultivé des cellules tumorales dans leur laboratoire et désactivé un gène par cellule à la fois en utilisant la technique CRISPR/Cas9. Ensuite, ils ont traité les cellules tumorales avec des cellules T ou des cellules NK pour analyser quels gènes étaient impliqués dans la résistance contre les cellules immunitaires. Cela a permis de découvrir trois gènes de la même famille. Peeper : “Si un dépistage nous conduit à une famille de gènes entière, nous savons qu’ils sont généralement de bonne foi les coups. En effet, lorsque nous avons désactivé ces gènes – y compris RNF31 – les cellules tumorales ont été détruites beaucoup plus efficacement par les cellules T et les cellules NK.”

Effet spectateur

“Heureusement, un outil composé pour inhiber RNF31 avait déjà été développé dans un laboratoire au Japon”, explique Peeper. “Cela nous a aidés à prouver que le traitement avec cet inhibiteur rend les cellules plus sensibles aux cellules immunitaires. Mais nous avons également trouvé autre chose d’intéressant. Comme mentionné, les tumeurs contournent souvent le système de détection des lymphocytes T en cessant de présenter les antigènes sur leur cellule. Lorsque nous avons fait un mélange de cellules tumorales qui présentaient et de cellules qui ne présentaient pas un antigène de cellule T – qui se produit couramment dans les tumeurs – nous avons découvert que l’inhibition de RNF31 augmentait également la sensibilité des cellules T des cellules tumorales qui étaient invisibles à la surface. cellules immunitaires. Ce soi-disant effet de proximité peut amplifier l’effet du traitement.”

Malheureusement, cet inhibiteur ne possède pas les caractéristiques moléculaires nécessaires à une utilisation par les patients. S’il doit être développé en un médicament utilisable, comme tout autre nouveau médicament, il devra être testé pour s’assurer qu’il ne nuira pas aux cellules saines. Peeper : “Nous avons bon espoir quant à cette spécificité, car l’inhibition de RNF31 n’est efficace que s’il y a des cellules immunitaires à proximité. Mais cela nécessite certainement des recherches supplémentaires.”

Commencez

Il y a quelques années, après avoir publié son premier article sur l’immuno-oncologie, Peeper a créé une entreprise pour améliorer l’immunothérapie. “Nous avions trouvé plusieurs nouveaux points de départ prometteurs pour l’amélioration de la thérapie dans mon laboratoire. Habituellement, ce type de résultats est publié en espérant qu’une société pharmaceutique les reprendra pour un développement ultérieur. Mais cela arrive rarement, et c’est vraiment dommage.” C’est pourquoi Peeper a fondé la startup Immagene BV en 2020, avec ses collègues Maarten Ligtenberg et Christian Blank, l’Institut néerlandais du cancer et l’Institut Oncode. Il est actuellement conseiller de l’entreprise. “Développer de nouvelles thérapies est non seulement une discipline à part entière nécessitant une expertise spécifique, mais implique également des risques financiers considérables. Nous avons fondé cette startup parce que nous croyons vraiment en notre approche.” Les cibles exactes de la société sont confidentielles, mais en général, elle développe de nouveaux médicaments pour l’immunothérapie.

Un coup et un coup de pouce

Peeper a récemment reçu une bourse ERC Advanced Grant de 2,5 millions d’euros, qu’il utilisera pour étudier l’autre problème de la résistance aux thérapies : comment réactiver les lymphocytes T inactifs dans la tumeur ? “Nous aborderons cette question à l’aide d’écrans CRISPR/Cas9 – mais cette fois, nous étudierons les cellules T au lieu des cellules tumorales, en recherchant des gènes qui, lorsqu’ils sont inhibés, réactivent les cellules T. Cela nous permettra d’aborder le problème de résistance sous deux angles différents mais complémentaires Notre objectif est de développer des traitements combinés intelligents qui frappent les cellules cancéreuses et stimulent les cellules immunitaires simultanément.

La source:

Institut néerlandais du cancer

Référence de la revue :

Zhang, Z., et coll. (2022) L’inhibition de RNF31 sensibilise les tumeurs à la mort de spectateurs par des cellules immunitaires innées et adaptatives. La cellule rapporte la médecine. doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100655.

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